Kameleon Rango przechodzi swój trudny okres. Jego głównym zajęciem jest tułaczka po pustyni Mojave. Dochodzi on do pewnego miasteczka opanowanego przez bandytów i kryminalistów. Wkrótce postanawia zostać stróżem prawa w owej mieścinie, aby zwalczać złych, a pomagać dobrym.

Rango, po mnóstwie czasu spędzonym na oglądaniu świata przez szybę terrarium, gubi się na pustyni Mojave, aby w końcu dotrzeć do jednego z charakterystycznych dla Dzikiego Zachodu miasteczek. Mimo tego, iż Rango ma nadzieję na szybkie wmieszanie się w tłum, wkrótce zaczyna się wyróżniać spośród mieszkańców miasteczka, wśród których znajdują się takie okazy jak żółw burmistrz, zdrajca grzechotnik, okradające banki pieski preriowe czy wymachujące bronią jaszczury.